Førstepersonsaction eksploderer på Macintosh i Duke Nukem 3D Atomic Edition når den irriterende helten forsvarer menneskeheten ved å banke romvesener i 39 nivåer med non-stop kaos og blodbad. Med et dødelig arsenal av pistoler, hagler, granater, maskingevær, miner, kanoner, bomber og mer, løper Duke Nukem, svømmer, flyr (jetpack), kryper og hopper seg gjennom fire episoder: LA Meltdown, Lunar Apocalypse, Shrapnel City og The Birth. Fire vanskelighetsgrader lar spillere slappe av i handlingen eller angripe med alle våpnene flammende fra starten av når Duke møter jordskjelv, skyskrapere, kløfter, kloakk og mer. Nivåene er tungt befolket med gjenstander for å forbedre eller forbedre helsen (med-kits, rustning) og utstyr (jetpack, nattsynsbriller, steroider, støvler, dykkerutstyr og nøkkelkort), samt et bredt spekter av fiender og karakterer. Angrepstropper og kapteiner, gris, politi, stridsvogner, droner, rekognoseringspatruljer, Octabrain, Protozoid Slimers, håndhevere og mer lurer i de mange nivåene som venter på Dukes spesielle kontakt. Flerspiller DukeMatch har plass til opptil åtte konkurrenter via LAN eller Internett, samt en modemkamp for to spillere. Et falskt flerspilleralternativ lar solister spille mot én til syv datastyrte spillere med justerbar AI for ultimate utfordringer. Duke Nukem 3D Atomic Edition støtter mus, joystick, gamepad og tastaturkontroller.